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內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是在多種生理和病理?xiàng)l件下發(fā)生的，特別是一些神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病、佩默病等，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激密切相關(guān)。目前，對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的研究主要是在藥物或物理(熱休克)刺激引起的急性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激模型上進(jìn)行的。然而，這種急性和嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激很少發(fā)生在神經(jīng)退行性疾病中，藥物刺激引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)生在多種細(xì)胞中，沒(méi)有神經(jīng)元特異性。因此，建立神經(jīng)元特異性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激模型，研究慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機(jī)制勢(shì)在必行。

中國(guó)科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所丁梅發(fā)現(xiàn)，D型運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中四種跨膜電突觸蛋白的過(guò)表達(dá)可以獨(dú)立激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。此外，結(jié)合熒光標(biāo)記，電觸蛋白定位的變化提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)是否發(fā)生。該系統(tǒng)無(wú)需藥物或任何其他外界刺激即可監(jiān)測(cè)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。在此系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，遺傳篩選和生化機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)P38MAPK家族成員PMK-3通過(guò)直接磷酸化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激信號(hào)分子來(lái)調(diào)節(jié)經(jīng)典的IRE-1-XBP-1內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑。這些結(jié)果揭示了神經(jīng)元特異性慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的復(fù)雜調(diào)控途徑，對(duì)于闡明神經(jīng)元如何應(yīng)對(duì)突變或蛋白過(guò)量積累誘導(dǎo)的慢性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激具有重要意義，并為了解相關(guān)退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展提供線索

研究結(jié)果于9月28日正式發(fā)表在"PLoSGenetics"雜志(doi：10.1371/Journal.pgen.1008704)上。丁梅研究集團(tuán)助理研究員關(guān)立英和研究生詹志高是本文的第一作者。這項(xiàng)研究由中國(guó)科學(xué)院、中國(guó)國(guó)家自然科學(xué)基金和科技部資助。